不容轻视的婴儿胆汁淤积症
2019-4-30 来源：本站原创 浏览次数：次婴儿胆汁淤积症是目前儿童肝病就诊及住院的首位原因，是婴儿期致死或致残的重要原因之一。明确病因在很大程度上决定其预后，有些病因需要医生做出快速的诊断及采取恰当的治疗，如胆道闭锁、败血症、尿路感染、甲状腺功能低下、Citrin缺陷病、酪氨酸血症及先天性胆汁酸合成缺陷都要及早诊断，因为对这些疾病及时适当的治疗可显著的改善预后。
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鉴别是否为胆汁淤积性黄疸
虽然较大儿童和成人的胆汁淤积可无黄疸，但婴儿期胆汁淤积一般都以血中DBil升高的黄疸为最主要的临床表现。因此遇有黄疸婴儿要及时鉴别是否胆汁淤积性引起的黄疸。婴儿期的黄疸可由DBil升高引起，也可由IBil升高引起。IBil升高最常见原因为溶血、甲状腺功能低下、感染等，除此原因之外是所谓母乳性黄疸。所谓的母乳性黄疸不需要特殊处理。DBil升高的胆汁淤积性黄疸中有许多需要及时诊断和治疗，因此看到黄疸的婴儿必须首先区分黄疸是由DBil升高引起，还是IBil升高引起。
深色尿液是DBil升高的最早表现之一。由于IBil和血浆蛋白紧密结合，不能透过肾小球，因此即使血浆中浓度很高，尿胆红素也呈阴性。相反尿胆红素阳性即提示血浆中DBil升高。由于婴儿尿液的浓缩功能差，正常婴儿尿液常呈无色。当尿液颜色加深时，要考虑是DBil升高，需要进一步检查。
黄疸伴白色大便更提示可能存在胆汁淤积性黄疸，尤其持续白便具有高度特异性。值得注意的是，有文献报道少数新生儿虽排出白色大便，但白便次数少于3次，经检查，这些新生儿并不存在肝脏疾病。由于疾病的动态性，部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常，如胆道闭锁患儿早期为不完全闭锁，可能大便颜色正常。由于导致黄疸的病因不同，大便颜色也不相同。健康足月产新生儿生理性黄疸在2周龄内消退，因此2周龄以上婴儿发现黄疸，应该检测TBil和DBil以进临床评估。母乳喂养的患儿如果无其他病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确切监护，可以在3周龄时复诊。如果新生儿黄疸伴白便或尿色加深或黄疸持续存在超过3周龄时，一定要进行TBil和DBil的测定。TBil＜85mmol/L时，DBil＞17mmol/L；或TBil＞85mmol/L，DBil占TBil的比例≥20%[2]。应按胆汁淤积性黄疸鉴别诊断。
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婴儿胆汁淤积性黄疸的病因
婴儿胆汁淤积性黄疸根据病变部位的不同，可分为由肝内病变、肝外病变，或同时累及肝内及肝外的病变引起。肝外病变如胆总管囊肿、胆总管穿孔、胆管狭窄、粘稠胆汁综合征、胆石症等，主要的治疗手段是外科技术。肝外因素引起的胆汁淤积主要通过B超等影像学检查，比较容易做出诊断，在此不赘述。
同时累及肝内和肝外的疾病主要是胆道闭锁，需要尽早诊断、尽早手术。肝内病变目前已知的原因已超过百种，常见原因包括宫内感染，内分泌代谢异常，如Citrin缺陷症、酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下、α1抗胰蛋白酶缺乏症(α1AT缺乏症)等，各种遗传性胆汁淤积综合征，如各种进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆汁酸合成的先天缺陷、Alagille综合征以及其他少见疾病。肝内因素和同时累及肝内外的因素诊断和鉴别诊断困难。
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病史和体格检查的重要性
血中DBil升高表明存在胆汁淤积，需要对病因进行完整的诊断性评估，从而确定胆汁淤积的病因，至少要能排除胆道闭锁。首先要详细询问病史。要询问父母或同胞之间是否出现同样情况，如父母有类似情况，提示常染色体显性遗传疾病；如兄弟姐妹有类似疾病，提示隐性遗传性疾病，如：α1AT缺乏、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、囊性纤维化（CF）等；父母有血缘关系，则常染色体隐性遗传疾病风险增加。如果母亲有妊娠胆汁淤积，或家系中有幼年或青年胆结石病史，提示有家族性进行性肝内胆汁淤积症可能。母亲孕期有TORCHES、HBV、HCV、HIV等感染病史，要注意宫内感染等。其他病史和体检中还应注意孕期胎儿有无异常、出生体重、有无新生儿感染（尿路感染、败血症、病毒感染）、溶血、喂养史和体重增长情况、有无呕吐、情绪异常、排胎便延迟、大便颜色、尿颜色、出血等。体格检查应包括生命体征和生长发育情况，以判断是否存在急性疾病；皮肤有否抓伤、瘀点、皮疹；要观察面容，有否Alagille综合征表现；眼科注意有否巩膜黄染；眼底镜检查视网膜有否宫内感染证据，裂隙灯检查是否有角膜后胚胎环或白内障；胸部和心脏检查注意除外肺部感染和淤血性肝病，心脏杂音提示Alagille综合征；腹部注意有无腹胀、腹水、腹壁静脉曲张；肝脏和脾脏大小、质地；腹部有否肿块、脐疝；要观察尿布，深黄色尿液提示DBil升高；白色或陶土样便也提示胆汁淤积，尤要注意排除胆道闭锁；神经系统注意反应、肌张力和协调能力等。
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胆道闭锁
胆道闭锁是典型的同时累及肝外及肝内的坏死性炎症性胆管病变，新生儿期起病，在年长儿和成人无类似疾病存在。胆道闭锁如果不治疗，均在2岁前进展为肝硬化而死亡。在东亚国家，胆道闭锁的发生率明显高于西方国家。欧美国家发生率在1∶～1∶，我国台湾的发生率在1∶。胆道闭锁的外科干预包括Kasai手术和肝移植。胆道闭锁目前是欧美国家儿童肝移植的最主要原因。在我国，胆道闭锁占年儿童肝移植的49.3%，年儿童肝移植的54.2%。胆道闭锁早期可进行Kasai手术，其目的是重建胆流。自该技术引入后，极大地改善了胆道闭锁的预后，大约2/3的患者可恢复胆汁流。效果和手术的日龄以及治疗中心的经验直接相关。多项研究资料提示手术越早，效果越好，45日龄内进行Kasai手术能取得最好的胆汁流恢复率和长期存活率。对胆道闭锁必须保持足够高的警觉，许多专家提出对胆道闭锁进行筛查，以期早日明确诊断，早日进行Kasai手术。典型的胆道闭锁见于足月产正常出生体重儿，表现为生后不久出现黄疸、大便颜色变淡和尿色加深。美国的指南提出所有足月儿黄疸持续超过2周龄，早产儿黄疸持续超过3周龄要进行胆红素检查。如果发现血中结合胆红素升高，必须进一步检查，以期尽早发现胆道闭锁和其他肝病原因。胆道闭锁时腹部B超常显示肝脏增大、无胆管扩张、禁食4h未见胆囊或小胆囊，然而胆囊正常也不能排除胆道闭锁。肝门纤维块（三角征）是胆道闭锁的特异性表现，但依赖于操作者的经验，敏感性在49%～75%。同位素肝胆显像、十二指肠液引流、肝活检病理、逆行胰胆联合造影等也有助于鉴别诊断。
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肝内胆汁淤积症的鉴别诊断
引起婴儿肝内胆汁淤积的原因众多，因此诊断时必须考虑优先次序。考虑优先次序要首先考虑到及时诊断是否对改善预后有重大意义。对于及时诊断后可进行有效干预，从而明显缩短病程、改善预后的疾病必须放在优先位置。脓毒症、尿路感染以及酪氨酸血症、Citrin缺陷症、甲状腺功能低下、先天性胆汁酸合成障碍等遗传代谢和内分泌疾病引起的肝内胆汁淤积症必须优先考虑。因为这些疾病经过适当的抗生素治疗、或饮食干预、或药物替代多能取得良好的结局，而延误治疗会引起不可逆的并发症，甚至死亡。需要注意的是，许多情况下胆汁淤积可由多种致病因素混合存在，因此胆汁淤积症患儿即使已确诊，仍然有存在其他疾病的可能性。如果按照初步诊断经适当治疗后黄疸仍不缓解，应当考虑进一步评估。
Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalIntrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency,NICCD）于年首次在日本报道。年一项在东亚地区的人群调查提示在日本发现的12种SLC25A13基因突变在我国的携带率为1/65，推测的纯合率为1/，明显高于严重影响儿童健康的肝豆状核变性等遗传性疾病，尤其在长江以南地区突变携带概率更高达1/48，属于最常见的遗传性疾病之一。从至年，对就诊于医院的例婴儿肝内胆汁淤积症中筛查了SLC25A13基因最常见突变del4。结果发现8例存在纯合突变，30例杂合突变。30个del4杂合突变患儿行进一步分析，其中9例发现另一突变位点，包括5例为Ins23复合杂合突变，1例为RX复合杂合突变，3例新发现既往所未见报道的突变。初步结果说明NICCD是我国婴儿期肝内胆汁淤积的重要原因，并且在我国患儿中有独特的突变存在。如果考虑到我国存在不同于日本的突变，SLC25A13基因突变的实际携带率以及由此推测的纯合发生率可能更高。
NICCD表现为婴儿期肝内胆汁淤积、弥漫性肝脂肪变，可伴有低出生体重、低蛋白血症、凝血障碍、肝大或肝功能异常，通过无乳糖、强化中链脂肪酸的饮食干预，多数在1岁前症状消失，进入大体正常的适应期。此期可有明显挑食、偏食，喜食高蛋白饮食，部分病例可有生长发育迟缓、胰腺炎、脂肪肝等。该病除少部分有婴儿期死亡外，其危害主要是很可能在青春期或成年后发展为由同一基因突变引起的瓜氨酸血症Ⅱ型（citrullinemiatypeⅡ，CTLN2），表现为反复高氨血症和有关的神经精神症状，并常于发病数年后因脑水肿而死亡。NICCD和CTLN2之间如何演变以及哪些因素在其中发挥作用目前尚不完全清楚，早期在婴儿肝内胆汁淤积症中发现Citrin缺陷显得尤其重要。NICCD生化指标上有一些特点，比如ALT相对较低，AST/ALT明显升高，AFP明显升高，DBil占TBil比值相对较低，此外可有低血糖、低蛋白血症、凝血功能异常等。血液和尿质谱可提供进一步的依据，但确诊需要基因诊断。
先天性胆汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）是近年认识的引起婴儿胆汁淤积的另一类重要原因，指一类从胆固醇合成胆汁酸过程中的酶缺陷所致的遗传性疾病，多属于常染色体隐性遗传。虽然疾病的最后确诊靠胆汁酸谱精细分析和基因诊断，但在临床上当发现明显胆汁淤积的患者，血清总胆汁酸不升高，和/或GGT不升高的情况下，要高度怀疑先天性胆汁酸合成缺陷。大多数的先天性胆汁酸合成缺陷可通过早期补充初级胆汁酸得到很好的治疗。许多在成人期表现为不可逆神经系统病变的情况，如脑腱黄瘤病，若能在婴儿期表现为轻微的肝内胆汁淤积症而得到诊断，早期开始药物治疗，可完全避免将来出现神经系统不可逆损害。因此先天性胆汁酸合成障碍的早期诊断和及时治疗不仅对改善肝病的预后，对减少今后神经系统并发症也具有重要意义。
对于大于2周龄患儿的黄疸、观察便/尿的颜色有助于及早发现胆汁淤积性黄疸，及时进行血TBil和DBil检测。详细的病史询问和体格检查可为鉴别诊断提供帮助。即使患儿外观正常，也应及时评估，因为这些患儿可能存在严重的、需紧急治疗的疾病，如胆道闭锁等。超声波及影像学检查有助于发现大多数的肝外胆道疾病，而同时累及肝内和肝外的胆道闭锁诊断困难，必须提高警惕，尽早诊断；对肝内疾病，应对有治疗措施，且能明显改善预后的疾病予以优先考虑；在评估过程中，不应仅靠单一检测方法来确定导致胆汁淤积的病因；有些原因可合并存在，因此对有疑问的患者应该及时转诊，以期尽快得到明确的诊断和及时的治疗。
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