可切除胰头癌的治疗进展

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作者：张流杨建蕾张雷

文章来源：国际外科学杂志,,44(6)

胰腺癌是恶性程度最高的消化系统肿瘤，近几十年来在全世界范围内胰腺癌发病率逐渐上升。年，美国新确诊胰腺癌患者例，死亡例，居恶性肿瘤病死率的第4位，其整体5年存活率8%。胰腺癌中胰头癌占比最高，Sepp?nen等统计，胰头癌约占整体胰腺癌的68%，所以胰头癌的治疗一直是胰腺癌治疗中的重点。

根治性胰十二指肠切除术是可切除胰头癌患者得以远期存活的关键性治疗方法，然而即使胰头癌患者术前评估为可切除胰头癌，也并不意味着此类患者都能够获得根治性切除(R0切除)，其术后包含有R1切除的可能(即肉眼观阴性，镜下阳性切缘)，而获得R0切除与R1切除患者的中位存活时间相差近5个月(分别为19个月和14个月)。进一步改进可切除胰头癌的综合治疗策略，可以降低术后并发症发病率，可能会延长胰头癌患者的生存期。

根据ESMO及NCCN胰腺癌指南v1版定义，可切除胰头癌的诊断标准为：

(1)肿瘤无远端转移；

(2)肿瘤没有侵及腹腔干、肝总、肝固有动脉、肠系膜上静脉、门静脉或者肿瘤侵及门静脉范围≤°且静脉轮廓规整。

一、胰十二指肠切除术的手术技术进展

1.胰十二指肠手术入路的选择与优化：

自年Whipple等报道首例二期胰十二指肠切除术以来，胰十二指肠切除术已经成为可切除胰头癌患者维持较长存活时间，甚至获得痊愈的决定性因素。众多的研究数据进一步表明，提高胰头癌的根治性切除率(即R0切除，病理切缘阴性)，是患者远期得以存活的关键。

围绕提高R0切除的安全性及可实现性，外科技术发展的一个重要方面是对手术入路进行探讨与改进。胰十二指肠切除术的经典入路遵循探查肿瘤是否远端转移、切除肿瘤、消化道重建这标准路径，其手术操作由易至难。

但该入路存在以下不足：

(1)没有遵循肿瘤外科手术中的No-touch理念，可能因为探查中对肿瘤的挤压造成肿瘤的血行播散，这一观点已经被术中门静脉系统血液内监测到的肿瘤细胞所证明；

(2)无法有效的清除肠系膜血管淋巴结，而肠系膜血管淋巴结的清扫已经被认为是达到肿瘤根治性切除的重点之一；

(3)肝右动脉的不可逆损伤。肠系膜上动脉(Superiormesentericartery,SMA)的解剖性探查游离被认为是评估胰头癌是否可行根治性切除的重要标志，然而部分患者的肝右动脉来源于SMA，在肿瘤的切除最后一步，也就是钩突的离断时最常发生肝右动脉的不可逆损伤，导致患者围手术期安全性降低；

(4)因其最后一步探查SMA导致对部分患者远期生存极差的阳性切缘，严重影响患者的远期生存率。

经过几十年的研究，人们对胰十二指肠切除术的入路已经有了新的观点：

(1)No-touch技术入路。早在年No-touch技术已经被Barnes等提出，于年被报道应用于根治性胰十二指肠切除术中。其核心要点是第一步先行胰头区静脉、淋巴管的解剖性游离、结扎，然后探查胰头部肿瘤与SMA的关系，有可能解决了肿瘤血行播散入门静脉的可能。

(2)横结肠系膜下方入路。这一入路要求在不接触肿瘤及胰头的前提下，第一步行SMA及SMV的探查，及时地评估手术可切除性及手术方式，规避了经典手术入路的动静脉不可控性出血的可能的同时可以完整地切除胰腺下方神经丛，避免了肿瘤的非R0切除。

(3)钩突先行入路。

Hackert等首次提出钩突先行入路胰十二指肠切除术，其要求第一步评估钩突是否可完整从SMA上解剖性剥离，避免了非R0切除的可能，可以进一步早期发现并保护变异的肝右动脉，避免了不可逆性肝损害，保证了患者围手术期的安全性。

此外还有动脉优先入路、肠系膜入路、结肠下入路等，这些入路提出的根本目的是解决以下4个问题，即非R0切除、变异性肝右动脉的损伤、不能清除肠系膜上血管淋巴结，以及术中肿瘤血行播散。在临床工作中，如何选择合理的手术入路取决于患者的术前影像学评估及术者的个人经验及手术器械。

相较于经典入路而言，胰十二指肠切除术新入路要求术者有更加丰富的解剖学知识及外科学技巧，所以为了保证患者术中安全，建议对经典入路有丰富经验的外科医师尝试新入路。虚拟现实技术和电子计算机技术的发展，为外科医师提供新入路的训练机会，缩短专业外科医师培养年限，最终使患者受益。

2.胰腺残端处理的现状及进展：

胰十二指肠切除术中，胰腺残端的处理极为关键。研究表明，残端的处理方式可能是术后胰瘘发生的独立危险因素之一，而这也是外科医师术中能够进行有效控制的操作。胰瘘是导致患者围手术期死亡的重要危险因素之一，部分患者术后的辅助治疗因胰瘘而不能如期进行，进而影响患者的远期预后。胰腺残端的处理包括胰腺的离断及胰腺消化道的重建。

2.1　胰腺的离断

胰腺的离断方式一般是根据手术的设备来决定的，可选用常规器械或能量平台，只要能够做到尽可能避免胰腺实质局部的撕裂、缺血等术中不必要损伤即可。解剖离断胰腺实质的同时精确地游离并结扎细微血管、胰管分支；游离切断主胰管并快速地使用吸引器吸引，降低胰液流入术野中的量，可以减少术中创面的污染，提高患者围手术期安全性；同时于脾静脉上方向左游离胰腺残端约1cm，待胰肠吻合用。

2.2　胰腺消化道的重建

胰腺消化道重建一般分为胰胃吻合及胰空肠吻合，胰空肠吻合自年Hunt提出以来，因空肠易游离、血运好和易于匹配各种大小的胰腺残端，成为大多数胰腺外科医师所常用的胰消化道重建方式，所以胰空肠吻合方式的改良一直是胰腺外科医师的热点研究方向。

胰空肠吻合方式一般分为套入式吻合方式、捆绑式胰肠吻合术及胰管空肠黏膜对黏膜吻合方式，另外还有桥接式吻合等，具体哪种吻合方式更有优势尚无明确定论。我们提倡应用胰腺空肠六针式吻合法，这一吻合方法于年被Zhang等首次报道，其具体操作步骤为：

(1)据空肠断端约5cm处肠管系膜对侧肠管壁处全层切开一大小与主胰管大小相符切口。

(2)双针头4-0可吸收缝合线以胰腺断面为平面分别60°全层缝合胰腺实质及空肠壁。

这一种吻合方式相比较其他吻合方式有以下几方面优势：

(1)使得主胰管与空肠黏膜准确对接；

(2)使得胰腺残端被空肠浆膜完整覆盖，相比较套入式及荷包式吻合法避免了胰腺断面与消化液的接触；

(3)可以广泛地应用于各种胰腺质地、主胰管直径的胰肠吻合，扩大了适应范围；

(4)单层缝合，避免了多层吻合打结缝线对胰腺实质的切割；

(5)方法简洁，有效缩短胰肠吻合时间；

(6)可以无需胰管内支撑管的置入，减少缝合支撑管与主胰管所带来的对胰腺的损伤。

消化道重建完成后，我们常规留置胃肠减压管于输入袢，减小输入袢压力，达到降低吻合口张力的目的。最终会减少术后胰瘘、胆瘘的发生，为胰头癌患者的下一步治疗进行了铺垫。当前该吻合方式的应用已经得到推广并广泛认可，但是在腹腔镜及机器人胰十二指肠切除术中的应用效果有待于进一步的验证。

二、辅助化疗

1.常规辅助化疗：

可切除胰腺癌的非R0切除比例很高，有文献报道高达40%～50%。即使病理结果提示阴性切缘，当前的根治性切除术也很难做到绝对意义上的R0切除。国外文献报道，胰腺癌术后大约有80%的患者存在胰腺外转移的风险。胰腺癌患者术后及时行辅助化疗可以延长患者的生存时间。

GITSG试验首次证明了胰腺癌切除术后患者行5-Fu和放疗有助于提高患者中位生存时间及5年生存率(中位生存时间：20个月和11个月；5年生存率：18%和8%)，但因统计总数小而未能得到广泛认可。随后的EORTC试验及ESPA-1试验结果再次明确证明了对于胰腺癌术后患者使用5-Fu有助于提高中位生存期。

CONKO-试验首次证明了吉西他滨单药治疗提高了胰腺癌切除术后患者整体生存时间约1.9个月，以及再次确定了5-Fu化疗对于胰腺癌患者的远期生存有益。

ESPAC-3试验则说明了5-Fu及吉西他滨对于胰腺癌术后治疗效果差异无统计学意义，但是因吉西他滨在安全性及剂量强度等方面的优点而建议患者选择吉西他滨。当前以吉西他滨为核心的多种化疗方案，如吉西他滨、S-1、白蛋白结合型紫杉醇等，正被研究同时应用于可切除胰头癌的辅助化疗的效果。

2.新辅助化疗：

辅助化疗有助于延长胰头癌患者的生存时间，但是大约50%的胰腺癌患者因术后并发症而不能及时行辅助化疗。降低胰十二指肠切除术后并发症是解决这一问题中的一种方式，而另外一个解决方案就是新辅助化疗。新辅助化疗是将辅助化疗提前进行，随后再行根治性手术切除。

新辅助化疗还可能解决微转移灶问题，提高R0切除比例进而提高可切除胰头癌患者的长期生存率。但是当前可切除胰腺癌术前常规行新辅助化疗并没有获得广泛共识。一项分两期进行的可切除胰腺癌患者的研究说明了术前行新辅助化疗与术后行辅助化疗的患者远期存活率差异无统计学意义。该研究分别包含了例及例患者。

Evans等和Heinrich等分别证明了以吉西他滨为核心的新辅助化疗有助于提高可切除胰腺癌的R0切除率(70%)。而另外的一项包含例可切除胰腺癌患者的二期研究认为新辅助化疗并不能增加胰腺癌的R0切除率，相反，却增加了围手术期风险。目前，可切除胰头癌是否常规行新辅助化疗有待于进一步的、大规模的试验研究。

3.其他辅助性治疗：

美国进行包含有GITSG、EORTC随机试验说明了在可切除胰腺癌术后常规行辅助放疗可以改善患者预后，而欧洲学者随后进行的ESPA-1试验则认为可切除性胰腺癌术后行辅助放疗不能延长患者生存期，反而增加了术后患者肿瘤复发率。因此，美国及欧洲学者对于此类患者术后是否常规行辅助放疗并没有达成共识。

其他的辅助性治疗还包括分子靶向药物治疗、细胞免疫学药物治疗、中医药治疗等，相信在未来，随着科学的进步，胰腺癌的药物治疗并不会局限于辅助性治疗，而且有可能成为外科手术治疗的替代治疗。

三、结论

可切除胰头癌的治疗核心为根治性胰十二指肠切除术，当前的多学科协作模式的出现，为传统的单一治疗手段提供了有益的补充。对可切除胰头癌而言，合理的手术入路、消化道重建技术，以及恰当的辅助治疗可能会延长可切除胰头癌患者的远期生存率。

参考文献

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