国产药物组成的四联疗法对胃炎及十二指肠溃

国产药物组成的四联疗法对胃炎及十二指肠溃疡患者幽门螺杆菌感染根除效果的前瞻性多中心随机对照研究

高文（医院）胡伏莲成虹王化虹杨云生梁浩张澍田孟凡冬崔梅花魏红盛剑秋安贺娟姜泊陈烨李延青左秀丽龚均赵萍董蕾王邦茂姜葵张桂英李建生赵晔郜恒骏杨丽

中华医学杂志,,96(04):-.DOI:10./cma.j.issn.-..04.

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幽门螺杆菌(Hlicobactrpylori，H.pylori)感染是消化性溃疡和慢性胃炎的重要病因，根除H.pylori是治疗胃炎和溃疡、预防溃疡复发的重要手段。由于细菌对抗生素耐药、抑酸剂的抑酸效果差异等诸多原因，目前推荐的常规三联疗法[质子泵抑制剂(PPI)＋阿莫西林＋克拉霉素]作为一线/初始疗法的H.pylori根除率很不理想[1,2]；在三联疗法的基础上增加铋剂组成四联疗法，可以提高治疗效果，而将四联疗法作为一线/初始治疗可能获得较高的H.pylori根除率，从而避免反复根除失败后的治疗困难及耐药菌株的流行[3]。体外研究结果显示铋剂能提高H.pylori对抗生素的敏感性[4]，有学者提出在常规四联根除方案基础上延长铋剂使用时间可能进一步提高H.pylori根除率的理念。本研究旨在观察国产药物组成的PPI＋铋剂＋两种抗生素的四联疗法对胃炎及十二指肠溃疡患者的H.pylori根除治疗效果，观察延长铋剂使用时间是否能有效提高胃炎患者的H.pylori根除率，并对根除H.pylori的四联方案的有效性和安全性进行评估。

对象与方法

一、对象

全国多中心随机平行对照研究，研究时间自年1月至8月，计划纳入因上胃肠道症状而接受胃镜检查确诊为十二指肠溃疡或慢性胃炎且感染H.pylori的患者共例，在全国12个中心(医院、医院、首都医科医院、医院、医院、医院、医院、西安医院、医院、医院、河南医院、医院)进行H.pylori初次根除治疗。本研究经医院伦理委员会批准[批准文号：()药物非注册第(25)号]。

入选标准：(1)H.pylori阳性的慢性胃炎或十二指肠溃疡患者；(2)十二指肠溃疡患者活动期、愈合期、瘢痕期及霜斑样溃疡均可；(3)十二指肠溃疡或慢性胃炎的诊断均通过胃镜检查确诊；(4)快速尿素酶试验或胃镜前7d内13C-尿素呼气试验阳性者；(5)年龄18～70岁，男女不限；(6)既往未接受过正规H.pylori根除治疗；(7)签署知情同意书。

排除标准：(1)治疗前4周用过抗生素、铋剂或者治疗前2周用过H2受体拮抗剂(H2RA)和PPI者；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)患者同时存在其他影响本研究评价的严重疾病如严重的肝病、心脏病、肾脏病、恶性肿瘤及酒精中毒等；(4)对本研究所用药物过敏者；(5)因疾病需要长期服用NSAID类药物及阿司匹林者；(6)近3个月内参加过其他药物研究试验者；(7)不能正确表达自己主诉，如精神病、严重神经官能症，不能依从本试验者；(8)入组前经肝、肾功能及血、尿常规筛选，检测结果异常者。

终止试验标准：(1)试验期间出现严重不良反应，无法耐受者；(2)治疗期间出现其他疾病干扰本试验者；(3)失访；(4)治疗期间妊娠。

二、方法

1．分组及治疗药物：

拟入选慢性胃炎患者例，十二指肠溃疡患者例。慢性胃炎患者采用分段随机法随机分为A1组(四联疗法＋铋剂模拟)和A2组(四联疗法＋铋剂延长)，每组例；A1组给予雷贝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素＋枸橼酸铋钾，疗程10d，继之枸橼酸铋钾模拟剂，疗程21d；A2组给予雷贝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素＋枸橼酸铋钾，疗程10d，继之枸橼酸铋钾，疗程21d。十二指肠溃疡患者给予雷贝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素＋枸橼酸铋钾，疗程10d，继之雷贝拉唑，疗程14d。雷贝拉唑肠溶胶囊：济川药业集团有限公司；阿莫西林胶囊：珠海联邦制药股份有限公司；克拉霉素分散片：扬子江药业集团有限公司；枸橼酸铋钾胶囊及枸橼酸铋钾模拟剂：江苏济川制药有限公司。

2．H.pylori感染及根除的诊断方法：

入组时胃镜下胃窦部活检1块组织快速尿素酶试验(珠海丽珠试剂有限公司)阳性或行胃镜前7d内13C-尿素呼气试验阳性者可判断为H.pylori感染。H.pylori根除判断方法：患者停药后28d，进行13C-尿素呼气试验(海得威公司试剂)，阴性者判断为H.pylori根除。

3．症状及不良反应评估：

填写病例报告表(CRF)。症状评分：胃炎组以上腹胀、嗳气、上腹痛、纳差等临床症状分严重程度由轻至重赋值0、3、6、9分4个等级；十二指肠溃疡组以疼痛、烧灼感、反酸、恶心呕吐、嗳气、腹胀等临床症状分严重程度由轻至重赋值0、1、2、3分4个等级。于治疗前7天、治疗后第7、21天及停药后第28天对患者进行随访，详细记录患者的症状及其改善情况、服药情况、不良反应等信息。

三、统计学处理

统计分析数据的选择：对所有入组病例进入意向性分析(ITT)及安全性分析；对其中完成试验的病例进入符合方案分析(PP)和疗效分析。对试验数据结果逐项录入Excl表，采用SPSS11.0统计软件进行分析。各组计量数据符合正态分布者用±s描述。对于各组分类数据的分析，无序分类采用χ2检验，有序分类采用两个独立样本比较的秩和检验(Mann-Whitny检验)。所有的统计检验均采用双侧检验，P0.05认为差异有统计学意义。

结果

一、患者一般情况

最终共纳入例患者入组，进行ITT分析；男女比例为1∶1.07(∶)，平均年龄44岁(19～69岁)，其中慢性胃炎例(A1组例，A2组例)，十二指肠溃疡例。3组患者在年龄、性别、胃镜检查方面，差异均无统计学意义(均P0.05)，具有可比性。例患者中脱失24例，脱失率为5.6%，其余例完成试验，进行PP分析；其中慢性胃炎例(A1和A2组各例)，十二指肠溃疡例。

二、H.pylori根除率

总体H.pylori根除率ITT分析为85.3%(/)，PP分析为90.3%(/)。慢性胃炎患者H.pylori成功根除例，根除率ITT分析为85.1%(/)，PP分析为89.1%(/)；十二指肠患者H.pylori成功根除例，根除率ITT分析为85.8%(/)，PP分析为93.6%(/)；胃炎患者与十二指肠患者间H.pylori根除率差异无统计学意义(ITT分析：P＝0.84；PP分析：P＝0.17)。

胃炎患者两组中，A1组的H.pylori根除率ITT分析为81.7%(/)，PP分析为85.0%(/)；A2组的H.pylori根除率ITT分析为88.4%(/),PP分析为93.2%(/)；两组H.pylori根除率比较，ITT分析差异无统计学意义(P＝0.10)，而PP分析差异有统计学意义(P＝0.02)。

三、主要症状缓解情况及不良反应

慢性胃炎、十二指肠溃疡患者上腹痛、腹胀、嗳气、纳差等症状在治疗后有明显缓解，胃炎A1和A2组之间症状缓解评分差异无统计学意义(表1)。纳入PP分析的例患者中，除轻微的胃肠道症状如恶心、腹胀、排便次数增加等不适外，均未见明显不良反应报告及中断治疗或退出试验者。

讨论

PPI＋阿莫西林/甲硝唑＋克拉霉素的三联疗法自MaastrichtⅠ共识推荐作为H.pylori感染的一线/初始治疗方案以来，已经在世界范围内被广泛应用。然而正如最近发表的MaastrichtⅣ共识所阐述的，最新的研究证据显示，在克拉霉素耐药率高的地区，这种组合已经丧失了其最初的有效性，其根除率远低于最初的80%，更与对感染性疾病治疗的目标要求相差甚远[5,6,7]。目前认为，H.pylori根除治疗失败的原因是多方面的，其中细菌对常用抗生素耐药是导致H.pylori根除失败的主要原因[8,9,10]，特别是对克拉霉素耐药[11]，目前对此国内外常用的策略为：(1)在应用PPI＋阿莫西林/甲硝唑＋克拉霉素前，对患者感染的H.pylori菌株进行克拉霉素及甲硝唑的药物敏感试验或耐药基因的检测[12,13]；(2)采用序贯疗法，特别对于没有铋剂的地区，序贯疗法是指在治疗起始阶段使用PPI＋阿莫西林，5d后继以PPI＋克拉霉素＋甲硝唑，或是上述4种药物同时服用，即不含铋剂的四联疗法[14,15,16]；(3)采用根除率较高的含铋剂的四联疗法作为一线/初始治疗，传统概念中，含PPI及铋剂的四联疗法通常作为一线/初始根除失败后的补救治疗，近年来，随着PPI三联疗法的根除率逐渐降低，包含铋剂和PPI的四联疗法作为一线/初始治疗已逐渐被众多学者认可，并获得较高的根除率[15]。

本研究针对传统三联一线/初始疗法根除效果不满意的现状，采用随机平行对照的方法，在全国12个中心纳入初次进行H.pylori根除治疗的慢性胃炎和十二指肠溃疡患者，观察雷贝拉唑＋铋剂＋阿莫西林＋克拉霉素10d疗法的治疗效果，结果显示针对十二指肠溃疡患者，H.pylori根除率超过90%，达到较好的水平[16]；针对慢性胃炎患者，平均根除率为89.1%。本研究结果显示，以PPI及铋剂为基础的四联10d疗法的根除率明显高于传统三联疗法，且不良反应发生率低，症状缓解率高，具有较好的有效性和安全性。本研究结果也表明，同样的根除方案，对十二指肠溃疡患者的效果明显优于慢性胃炎患者。

本研究脱失24例，脱失率为5.6%。脱失造成ITT分析与PP分析数据差距较大，尤其是十二指肠溃疡患者，这应该与病例脱失有关，也是临床H.pylori根除率偏低的原因。脱失的主要原因包括试验进行过程中失去联络、治疗结束后患者因故未行H.pylori检测等。

反复治疗失败是H.pylori产生耐药最重要的原因，选择有效的一线/初始治疗方案、提高初治根除率是预防H.pylori产生耐药的关键[4,17,18]。MaastrichtⅣ共识推荐的治疗方案中仍然包括标准PPI三联方案，但在克拉霉素耐药率高(15%～20%)的地区，针对初治患者进行经验性治疗时，不建议采用PPI＋阿莫西林＋克拉霉素的方案，而推荐含铋剂的四联疗法作为一线/初始治疗方案[7]。铋剂除了具有直接的抑菌和杀菌作用，还能增加细菌对抗生素的敏感性[4]。我国作为克拉霉素耐药率高的地区[19,20]，在传统三联疗法效果不佳的情况下，一线/初始治疗采取含铋剂的四联疗法，对于提高根除率、避免耐药菌的诱导产生和传播具有积极意义[3]。本研究在分组中加入延长铋剂使用组，将铋剂使用延长21d，目前尚少见相似的随机对照试验报道，本结果显示铋剂延长组的H.pylori根除率确有提高，虽未提示有明显的统计学意义，但为难治性、耐药株感染的H.pylori根除治疗提供了新思路。

本研究选用的雷贝拉唑、铋剂、阿莫西林及克拉霉素全部为国产药物，由它们组成的10d四联方案经多中心研究证实其根除效果满意；在胃炎患者根除H.pylori治疗后延长铋剂使用有两方面意义：一方面能在一定程度上提高根除效果而并未增加抗生素使用负担，另一方面可以发挥其胃黏膜保护作用，并巩固根除治疗的效果；四联方案的副作用小，患者依从性好，具有较高的症状缓解率。

参考文献（略）

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