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病例分析术后发生阴沟肠杆菌败血症用药分析

2020-3-7 来源：本站原创浏览次数：次

知识点提要：

根据《抗菌药物临床应用指导原则（版）》：

十二指肠、小肠术后应予头孢唑林钠或头孢呋辛钠或头霉素类预防感染，必要时延长至48小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加。

本期案例用药相关问题：

患者因梗阻性黄疸D1入院，梗阻性黄疽但未合并感染却使用了头孢哌酮舒巴坦钠3gq12hiv(D2-D13)。D21行十二指肠切除、空肠营养管造瘘术。D22予头孢美唑钠2gq12hiv(D22-D25)+甲硝唑氯化钠0.5gq12hiv(D22-D23)预防感染。头孢美唑钠和甲硝唑均对厌氧菌作用强，通常不联合使用，且严重感染才予头孢美唑钠2gq12hiv，预防感染只需1gq12hiv。

大剂量超时间联合使用抗菌药预防感染，加上对静脉导管的消毒可能不太规范，还加上被迫予各种损伤性操作，且暴露在肝胆胰外科耐药菌的环境中。多种因素协同作用，最终使患者发生了阴沟肠杆菌败血症。

一、病史介绍

患者69岁男性，入院前2月体温40度，医院诊断低位胆系梗阻、壶腹部周围占位？予抗感染治疗后体温血象正常，但黄疸进行性加重。D1因梗阻性黄疸：壶腹部占位？胆囊炎？甲亢性心脏病入院。

二、临床经过

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患者入院后用药详情

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D1，患者体温正常，皮肤巩膜明显黄染，白细胞计数3.83×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比54.3%(40.0-75.0%)，CRP3mg/L(0-3mg/L)，总胆红素.9umol/L(0-21umol/L)，直接胆红素.2umol/L(0-5umol/L)。予奥美拉唑钠40mg+NSmlqdiv(D1-D36)，5%GSml+多烯磷脂酰胆碱mgqdiv(D1-D23)(D32-D)，5%GSml+异甘草酸镁mg+10%氯化钾5mlqdiv(D1-D21)，美托洛尔25mgbidpo(D1-D13)，低分子肝素钙uq12h皮下注射(D1-D6)(D8-D13)。

D2，予头孢哌酮舒巴坦钠3g+NSmlq12hiv(D2-D13)，5%GSml+维生素C1g+10%氯化钾10mlqdiv(D2-D9)。

D6，行ERCP术，ERC插管未成功。予甲硝唑氯化钠0.5gbidiv(D6-D13)。

D7，白细胞计数3.93×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比68.5%(40.0-75.0%)。超声引导下行胆囊胆管穿刺引流置管(PTCD)术，引流出棕黄色粘稠液体(D7-D21)。

D13，转肝胆胰外科。予维生素Kmg+NSmlqdiv(D13-D21)(D23-D31)(D34-D76)，门冬氨酸鸟氨酸5g+5%GSmlqdiv(D13-D21)(D32-D)，5%GSml+维生素C2g+10%氯化钾10ml+复方维生素(3)5mlqdiv(D13-D17)，5%GSml+维生素C2g+10%氯化钾10ml+复方维生素(3)5ml+脂溶性维生素(Ⅱ)1瓶qdiv(D17-D21)(D34-D)。

D21，行十二指肠切除、空肠营养管造瘘术。白细胞计数10.67×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比88.7%(40.0-75.0%)，血小板计数×10^9/L(-×10^9/L)，血红蛋白g/L(-g/L)。予头孢美唑钠2g+NSmlq12hiv(D22-D25)，甲硝唑氯化钠0.5gq12hiv(D22-D23)，生长抑素3mg+NS50mlq12hiv(D22-D25)，泮托拉唑钠80mg+NS50mlq12hiv(D22-D23)泮托拉唑钠40mg+NSmlbidiv(D23-D31)。

D22，体温最高37.5度，白细胞计数13.35×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比82.4%(40.0-75.0%)，总胆红素.6umol/L(0-21umol/L)，直接胆红素45.9umol/L(0-5umol/L)。

D23，予10%GSml+50%GSml+生物合成人胰岛素32U+复方氨基酸(丰诺安)ml+中长链脂肪乳ml+甘油磷酸钠10ml+多种微量元素Ⅱ1瓶+脂溶性维生素Ⅱ1瓶+复方维生素(3)5ml+门冬氨酸鸟氨酸5g+10%氯化钾40ml+10%氯化钠40mlqdiv(D23-D30)，肠内营养混悬液0mlqd泵入(D23-D95)，低分子肝素钠4IUqd皮下注射(D23-D)。停甲硝唑氯化钠。

D24，患者术后恢复良好，引流量较多。肌酐65umol/L(57-umol/L)，尿素氮5mmol/L(3.6-9.5mmol/L)。总胆红素.3umol/L(0-21umol/L)，直接胆红素.5umol/L(0-5umol/L)。白细胞计数5.63×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比81.0%(40.0-75.0%)。

D25，停头孢美唑钠。

D26，病理报告示壶腹部癌(T3N1M0，ⅡB期)。

D27，白细胞计数9.03×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比70.5%(40.0-75.0%)。

D:00，患者出现寒战、体温38.1度。腹腔引流管两根分别ml、ml，均为清亮淡黄色液体，PTCD管ml棕色液体。考虑脓毒血症，感染源是深静脉导管或手术部位感染或肺部及尿路感染。重新予头孢美唑钠2g+NSmlq12hiv(D29-D31)。

D:00，患者再次出现寒战发热，予拔除静脉导管进行培养，另外予血培养。白细胞计数8.78×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比79.3%(40.0-75.0%)，血小板计数×10^9/L(-×10^9/L)，血红蛋白g/L(-g/L)。总胆红素85.2umol/L(0-21umol/L)，直接胆红素70.0umol/L(0-5umol/L)。

D31，10:30，患者再次出现寒颤发热，体温38.9度。血压70/40mmHg，发生快房颤。降钙素原9.33ng/ml(0.-0.5ng/ml)。17:30，腹部CT未见明显液体积聚。21:00，转ICU。患者神志欠清，皮肤湿冷，低血压，考虑革兰氏阴性杆菌败血症。

D32，予美罗培南1g+NSmlq8hiv(D32-D52)，奥美拉唑钠40mg+NSmlq12hiv(D32-D34)，乌司他丁30万q8h静脉推泵(D32-D34)，5%GSml+维生素C2g+维生素Bmgqdiv(D32-D34)。

D33，CRP92mg/L(0-10mg/L)，降钙素原28.66ng/ml(0.-0.5ng/ml)，白细胞计数37.78×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比92.1%(40.0-75.0%)，血小板计数99×10^9/L(-×10^9/L)，血红蛋白87g/L(-g/L)。总胆红素69.9umol/L(0-21umol/L)，直接胆红素59.0umol/L(0-5umol/L)。输注血浆ml。

D34，病情好转回肝胆胰外科。血和静脉导管同时培养出阴沟肠杆菌(D30送检)，对碳青霉烯类、替加环素、米诺环素、氨基糖苷类等敏感。予泮托拉唑钠40mg+NSmlq12hiv(D34-D)。

D37，胆汁培养出肠屎球菌，对利奈唑胺、万古霉素敏感。患者一般情况可，体温正常，降钙素原3.33ng/ml(0.-0.5ng/ml)，白细胞计数7.33×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比57.7%(40.0-75.0%)，血小板计数×10^9/L(-×10^9/L)，血红蛋白g/L(-g/L)。

D40，白细胞计数8.83×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比65.6%(40.0-75.0%)，降钙素原0.ng/ml(0.-0.5ng/ml)，总胆红素39.9umol/L(0-21umol/L)，直接胆红素32.3umol/L(0-5umol/L)。

D43，腹腔引流液培养出热带念珠菌。

D47，白细胞计数6.98×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比46.1%(40.0-75.0%)。降钙素原0.ng/ml(0.-0.5ng/ml)。

D52，停美罗培南，予头孢美唑钠2g+NSmlq12hiv(D52-D56)。

D54，患者出现寒战，体温38度，予拔除股静脉导管。

D61，分泌物培养出鲍曼不动杆菌，对包括替加环素在内的所有抗菌药耐药。

D68，白细胞计数6.15×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比63.2%(40.0-75.0%)。予拔除肝胆管。

D69，患者腹部引流处红肿，自述疼痛，体温38.2度，予美罗培南1g+NSmlq8hiv(D69-D74)。

D82，总胆红素11.9umol/L(0-21umol/L)，直接胆红素7.3umol/L(0-5umol/L)。

D95，腹部引流处红肿，自述疼痛。

D97，体温38.1度，予美罗培南1g+NSmlq8hiv(D97-D)。

D，白细胞计数4.41×10^9/L(3.5-9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比21.6%(40.0-75.0%)，血小板计数×10^9/L(-×10^9/L)，血红蛋白g/L(-g/L)。

D，好转出院。

三、病例用药分析

梗阻性黄疸在疾病的发展过程中，胆道菌群的改变可能导致患者发生化脓性胆管炎。良性梗阻性黄疸主要由胆管结石引起，恶性梗阻性黄疸主要由胰腺癌、胆管癌、胆囊癌等恶性肿瘤引起。胆总管下端开口于十二指肠大乳头，当患者发生梗阻性黄疸时，胆总管扩张，肝胰壶腹括约肌功能受损，小肠细菌逆行进入胆总管定植和繁殖，引起胆总管内肠道菌群紊乱。胆汁引流不畅、胆汁淤积，导致侵入胆道的细菌异常繁殖发生感染。随着胆道梗阻程度的加重，发生细菌感染风险进一步提高。当发生细菌感染时，人体白细胞水平会发生变化，白细胞水平越高，预示人体受感染程度越高。高龄、机体免疫力低下、胆汁引流不畅程度大、梗阻性黄疸时间长是发生感染的危险因素［1］。

患者因梗阻性黄疸：壶腹部占位？胆囊炎？于D1入院，白细胞计数3.83×10^9/L、中性粒细胞百分比54.3%、CRP2.97mg/L，体温正常，没有发生了感染的证据，因此予头孢哌酮舒巴坦钠3g+NSmlq12hiv(D2-D13)值得商榷，可能筛选出多重耐药菌，并造成患者菌群失调，增加多重耐药菌定值并感染的风险。

D5行ERCP术，加甲硝唑氯化钠0.5gbidiv(D6-D13)。按规定ERCP术予头孢呋辛或头孢曲松1次预防感染［2］。D7超声引导下行胆囊胆管穿刺引流置管(PTCD)术，按规定PTCD术予头孢美唑钠预防感染，24小时内停药［2］。实际上直到D13才停用头孢哌酮舒巴坦钠和甲硝唑。

D21行十二指肠切除、空肠营养管造瘘术。予头孢美唑钠2g+NSmlq12hiv(D22-D25)+甲硝唑氯化钠0.5gq12hiv(D22-D23)预防感染。头孢美唑钠严重感染可用至每天4g，预防感染只需1gq12hiv即可，剂量过大使患者菌群失调的风险增大。D23停甲硝唑氯化钠，D25停头孢美唑钠。D28，10:00患者寒战发热，考虑脓毒血症，重新予头孢美唑钠2g+NSmlq12hiv(D29-D31)。D31，10:30发生感染性休克，21:00转ICU。

D32予美罗培南1g+NSmlq8hiv(D32-D52)。D34血和静脉导管同时培养出阴沟肠杆菌(D30送检)。

阴沟肠杆菌是肠道正常菌但属于条件致病菌，随着头孢菌素类的广泛使用医院感染越来越重要的病原菌。由于阴沟肠杆菌能产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶，导致其对多种抗生素高度耐药给临床治疗带来困难。创伤手术、介入性操作造成皮肤黏膜损伤，留置导尿管、静脉穿刺导管内镜检查、机械通气等的应用使得阴沟肠杆菌有了入侵机体的通路，使阴沟肠杆菌易于透过人体屏障而入侵。阴沟肠杆菌败血症多发生在老人中，并多有寒战患者热型不一，伴低血压或休克患者多表现为白细胞增多。阴沟肠杆菌对亚胺培南的敏感率高达98.61%，对头孢哌酮-舒巴坦头孢吡肟敏感率只有60%左右，对阿莫西林/克拉维酸钾、头孢呋辛的敏感率较低均在25%以下，对氨曲南、头孢噻肟、环丙沙星、阿米卡星的敏感率仅在35%-55%之间。

如果阴沟肠杆菌产生ESBLs则首选碳青霉烯类抗生素如亚胺培南/西司他丁。阴沟肠杆菌对头孢美唑钠、甲硝唑耐药，故不是因为D23停甲硝唑氯化钠以及D25停头孢美唑钠而引发的阴沟肠杆菌败血症，恰恰相反，更可能是头孢哌酮舒巴坦钠、头孢美唑钠的不合理使用造成患者菌群失调，加上静脉导管消毒不太规范，致使多重耐药菌阴沟肠杆菌侵入患者血液而发生了败血症。

D43腹腔引流液培养出热带念珠菌，D61分泌物培养出对包括替加环素在内的所有抗菌药耐药的鲍曼不动杆菌，结合患者症状提示是污染菌或定值菌而不是感染，但也说明多重耐药菌、真菌、超级细菌广泛存在于患者身体及周围环境中，予头孢哌酮舒巴坦钠、头孢美唑钠等预防甚至违规延长使用时间都是预防不了感染的。应做好手卫生、接触隔离、主动筛查、环境表面消毒、去定植等工作［3］。

四、总结

十二指肠、小肠术后予头孢唑林钠或头孢呋辛钠或头霉素类预防感染时，应在规定的时间内果断按规定停抗菌药，密切观察患者有无感染症状和体征(如影像学证据、咳嗽咳黄痰、引流出脓液等)。密切监测血象、CRP、降钙素原等。如血象在下降提示无感染，如上升或先降后升则提示可能有感染。

减少院内感染，需要医务部、感控办、检验科、护理部、后勤保障部等相关部门，从各自的专业角度发挥作用，如手卫生、环境表面消毒、主动筛查、去定植等，为肝胆胰外科营造一个更加清洁的环境。

参考文献：

1.陆霁、蔡建珊、孙强等.良恶性梗阻性黄疸患者胆道感染的危险因素分析［J］.上海医药，年，39(13)：27～30

2.抗菌药物临床应用指导原则修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则版.北京：人民卫生出版社，，22～28

3.王明贵.广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、医院感染控制：中国专家共识［J］.中国感染与化疗杂志，，17(1)：82～92

翟晓波主任药师

医院药学部主任

资深临床药师，成功主持研发“智能化用药监控警示互动系统”和“CPM-抗生素理想曲线版”并得到推广应用。

与医师讨论曾亲手诊治过的病例余例，揭示出使患者病情恶化、死亡背后存在的不合理用药的问题。

获年上海市十佳医技工作者称号。